Um 1182 wurde die Kirche zum Heiligen Kreuz (St. Crucis) gegründet und bei der Einteilung Erfurts in Pfarreien zur Pfarrkirche erhoben. Sie stand in der 1166 errichteten Neustadt ("auf dem neuen Werke") und bekam deshalb den Beinamen "Neuwerkskirche".

Ende des 12. Jhd. wurde das Kloster der Augustinerchorfrauen in die Cruciskirche verlegt und mit dem Bau von Klostergebäuden begonnen. Ein 1291 im Kloster ausgebrochener Brand vernichtete die Kloster-und Kirchenanlage sowie ein Drittel der Stadt Erfurt. Schon 1295 wurden die Gebäude wieder aufgebaut.

Von 1466-73 wurde der spätromanische durch einen spätgotischen Kirchenbau ersetzt. Während des Bauernkrieges wurde der reiche Klosterschatz geplündert, der verbliebene Rest 1631 durch die Schweden beschlagnahmt.

Von 1731-35 wurde der bis heute erhaltene Barockbau unter Verwendung der gotischen Mauern neu errichtet und am 25.09.1735 von Bischof Gudenus geweiht. Bis 1740 wurde die Inneneinrichtung fertiggestellt.

Die 1739 von dem Erfurter Orgelbauer Fransiscus Volckland gebaute Orgel zählt zu den bedeutendsten Barockinstrumenten im mitteldeutschen Raum. Nach ihrer Rekonstruktion von 2000-2003 wird sie außer für den Gottesdienst auch für zahlreiche Konzerte und internationale Orgelseminare genutzt. So ist die Orgel u. a. fester Bestandteil des Bach-Liszt- Orgelwettbewerbes.

Während der französischen Besatzungszeit wurde die Klosteranlage von 1806-14 als Militärlazarett genutzt Nach der Wiedererrichtung der preußischen Herrschaft wurde das Kloster am 11.03.1819 aufgehoben und war in der Folgezeit wieder ausschließlich katholische Pfarrkirche. 1881 wurden die letzten Teile der Klosteranlage abgerissen. Der separat stehende Glockenturm brannte 1899 vollständig ab.

Von 1978 -86 wurde die Kirche umfassend restauriert. Von 1982 bis 2016 waren die Pfarreien St. Wigbert und St. Crucis zu einer katholischen Pfarrgemeinde vereint.